Nascido em Londres, Pappano mudou-se para os EUA aos 13 anos. Dirigiu a sua primeira actuação em 1987 na Ópera Nacional Norueguesa, onde se tornou Diretor Musical em 1990. Aos 32 anos mudou-se para Bruxelas, onde permaneceu de 1992 a 2002. Nesse período fez sua estreia em Viena, no Metropolitan Opera de Nova York e no Festival de Bayreuth.
Se tornou Diretor Musical da Ópera Real em 2002 (ganhando o Prêmio Olivier de Destaque em Ópera em 2003) e da Accademia Nazionale di Santa Cecilia em Roma em outubro de 2005. Os destaques com a Ópera Real incluem uma nova produção de Il trittico, uma celebração dos 40 anos de atuação de Plácido Domingo com a Ópera Real, uma turnê pelo Japão (regendo Manon, La Traviata e Handel's Messiah) e a estreia mundial de Anna Nicole de Mark-Anthony Turnage. Em maio de 2010, ele apresentou uma série premiada e amplamente aclamada, 'Opera Italia', seguida por uma série do The Voice ambos para a BBC.
Pappano recebeu o título de cavaleiro nas Honras de Ano Novo de 2012 da Rainha Elizabeth e, em maio do mesmo ano, foi nomeado Cavaliere di Gran Croce Dell'Ordine Al Merito della Repubblica Italiana.
Pappano recebeu muitos prêmios, incluindo em 2015 a Medalha de Ouro da Royal Philharmonic Society e foi eleito em 2016 um dos dez italianos mais bem-sucedidos trabalhando no Reino Unido pela PrimiDieci Society. A Gramophone Magazine nomeou-o recentemente como Artista do Ano 2016.